翻译 | Nina
责编 |卜喜平 风动子
本期Cell发表4篇Previews、1篇Review和15篇Articles。首次揭示整合到宿主基因组中的内源性逆转录病毒可控制宿主免疫系统和微生物群的互动方式，从而形成控制免疫和炎症的多生物界对话。通过低温电镜（cryo-EM）技术实现解析核糖体上的DNA结合蛋白的结构，并对DNA结合蛋白与核糖体上特定DNA序列或修饰之间的相互作用进行综述。通过对遗传性CD28缺乏的人类患者进行研究分析，发现当CD28缺乏患者受到HPV-2感染时，可导致“树人”综合征，但无其他健康问题。首次揭示脑干与鼻子之间的肽能通路是如何调节喷嚏反射，为喷嚏反射弧提供了重要的分子基础。
本篇是来自美国国立卫生研究院的Yasmine Belkaid教授等研究人员发表的Article文章。微生物群在调节宿主免疫方面发挥重要作用。然而，在很大程度上对微生物群免疫的启动和调节机制仍然未知。研究人员发现皮肤微生物群促进了内源性逆转录病毒(ERV)的离散表达。角质形成细胞对ERV的内在反应取决于环GMP-AMP合酶(cGAS)/干扰素基因蛋白(STING)信号的刺激，并促进了共生特异性T细胞的产生。抑制ERV的逆转录显著影响了这些反应，导致对微生物群及其相关组织修复功能的免疫受损。相反，高脂质饮食会使的皮肤为响应共生ERV的高表达做好准备，从而导致免疫反应和组织炎症增加。总之，本研究结果支持以下观点，即宿主可能已经选择了其内源性病毒组作为与外源性微生物群进行交流的手段，从而产生了控制组织稳态和炎症的多界交流。（摘要）
（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.020）
投资预期：暗抗原赛道前景可期，为定制化癌症疫苗开辟新途径
太空物理中存在“暗物质”，即宇宙太空中无处不在但又不为人类所看到或证实的物质。人类基因组中也存在这样一类“暗物质”，它们可以编码出一类称为暗抗原的蛋白。其中，内源性逆转录病毒（Endogenous retrovirus, ERV）就属于这类“暗物质”，ERV是整合在宿主基因组中的病毒，即以前病毒感染的残留物。ERV可占所有基因的10%，这种新发现的内源性逆转录病毒的作用增加了科学界对某些疾病的了解，并打开了新的研究途径。暗抗原是一类新的与癌症相关的抗原，它来源于人类基因组中的非编码区。一般情况下，暗抗原在正常细胞中是沉默的，但在癌细胞中，由于表观遗传学的影响，先前沉默的暗抗原区域会转录翻译出多肽，这些小蛋白会在癌细胞中加工，并由MHC分子选择性地呈递到癌细胞表面。一般情况下，暗抗原通常是免疫系统不可见的，被认为具有更多的外来性，因此能够引发更强烈的免疫反应。同时，相同的暗抗原通常在不同患者的多种癌细胞中表达，这意味着暗抗原能够被用于开发通用型的癌症疫苗和免疫疗法。核心技术痛点：暗抗原的寻找和验证是长期探索的过程寻找暗抗原的难度不亚于寻找一个全新的靶点。难点在于：第一，能否找到；第二，找到之后要经过复杂的有效性验证。在找到所谓的“暗抗原”之后，能不能真正激活免疫系统，产生肿瘤杀伤，而没有副作用，这将是长期的探索过程。
国外投资案例：
Enara与勃林格殷格翰达成战略合作，获高达11亿美元预付款
Enara Bio是一家以科学为主导的，致力于开发新的靶向癌症免疫疗法的初创企业。Enara Bio专注于利用内源性逆转录病毒(ERV)相关DNA序列的新型抗原来开发治疗性癌症疫苗。Enara开发的暗抗原发现平台EDAPTTM主要用来发现暗抗原并验证MHC呈递和肿瘤特异性。首先，Enara创建了专有的生物信息学数据库，以挖掘癌症特异性的暗抗原；其次，利用质谱的方式来检测正常细胞和癌细胞，以鉴定和验证存在于癌细胞表面的暗抗原；最后，通过原位杂交的方式寻找编码暗抗原的转录本，以进一步验证患者样品中癌细胞的异质性。根据Enara现有的研究结果，他们发现暗抗原仅在特定的癌症细胞中表达，包括肺癌、胃癌及乳腺癌等。
2019年11月，Enara获得了由SV Health Investors领投的1580万欧元的A轮融资，致力于开发基于暗抗原的新型免疫疗法。2021年1月，Erana Bio与勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）达成战略合作与许可协议，凭借其暗抗原发现平台获得勃林格殷格翰高达11亿美元预付款、里程碑付款以及后续销售分成。
本篇是来自瑞士的弗里德里希·米舍尔生物医学研究所的Nicolas H. Thoma团队发表的Review综述。真核生物DNA结合蛋白在DNA以染色质形式存在条件下发挥功能，其中核小体是染色质的基本构成单元。核小体DNA包裹在组蛋白核心周围，从而使DNA结合蛋白无法接近大部分DNA表面。然而，DNA修复和序列特异性转录因子中的第一反应物，会结合受染色质阻碍的DNA靶点。早期研究集中在与裸露DNA结合的蛋白质，直到现在才开始关注在核小体中读取DNA的方式。这些读取策略范围从组蛋白释放核小体DNA，到DNA基序的旋转/平移记录位移，以及在裸DNA上观察到的不同的核小体特异性DNA结合模式。由于DNA基序在核小体上的结合极度依赖于位置和方向，我们认为基序位置和核小体定位共同决定了蛋白质在转录和DNA修复中获得DNA的途径。（摘要）
（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.029）
投资预期：基因编辑疗法的安全性和有效-性得到逐步验证，临床转化潜力无限
人类的很多疾病都源自基因。不同于传统的小分子药物或大分子药物，基因编辑疗法通过在DNA和RNA层面发挥作用，实现从根本上治疗疾病。基因编辑疗法分为体外疗法和体内疗法，目前，在遗传疾病、癌症、眼科疾病、心血管疾病等多个疾病领域均有相关研发开展。基因编辑技术通过“向导”将“工具”带到特定位点，实现敲入、敲除或改写。基因编辑技术可以分为DNA编辑和RNA编辑。DNA编辑是对遗传信息的永久改变，必须安全、有效地进行。RNA编辑是可逆的，且编辑效果与剂量有关。基于此，这两类编辑技术可以在不同的场景产生不同的应用。目前，基因编辑疗法在临床应用方面的安全性和有效性正在得到越来越多的验证。无论是从2019年北京大学与解放军307医院合作用CRISPR/Cas9编辑CCR5的自体造血干细胞以治疗HIV，还是2020年宾夕法尼亚大学的Carl June教授领导的一项多重CRISPR/Cas9编辑工程改造的T细胞治疗癌症的临床试验报告，到CRISPR Therapeutics通过基因编辑体外疗法治疗输血依赖型β地中海贫血和镰刀型贫血病的临床试验，以及最近Intellia Therapeutics通过脂质体（LNP）递送治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）的临床试验报道的数据，都可以证明，在安全性方面，均没有发现与基因编辑相关的副作用。在有效性方面，无论是CRISPR Therapeutics还是Intellia Therapeutics的临床试验均展现了一次性治愈的可能性。另外，随着人们对于基因编辑技术的探索与研究，基因编辑疗法在治疗领域方面的潜力正在被不断开发和拓展。
核心技术痛点：基因缺陷修正和替换仍需长期的科学探索，且体内递送系统的设计面临巨大挑战
无论是体内还是体外的基因编辑疗法，目前进展较快的项目均是干扰或破坏一个基因，而并非替换或者修正基因缺陷。在基因缺陷修正方面，仍需长期的科学探索以转化到临床应用。同时，长期安全性和有效性仍需进一步考证。一次性治愈的效果需要足够时间的观察才能验证，以避免某些脱靶效应的发生或者引起癌症方面的潜在问题。针对基因编辑体内疗法，递送系统依然是非常大的挑战。
国内投资案例：
博雅辑因完成4亿元B+轮融资
博雅辑因成立于2015年，是一家处于临床阶段的、致力于通过国际前沿的基因组编辑技术，为多种遗传疾病和癌症加速药物研究以及开发创新疗法的生物医药企业。今年年初，博雅辑因针对输血依赖型β地中海贫血的CRISPR/Cas9基因编辑疗法产品ET-01的临床试验申请，获中国国家药品监督管理局药品审评中心批准，成为国内首个获国家药监局批准开展临床试验的基因编辑疗法产品。
今年4月，博雅辑因宣布完成4亿元B+轮融资。本轮融资由正心谷资本领投，博远资本、夏尔巴投资等跟投，公司现有投资者IDG资本、礼来亚洲基金、三正健康投资、华盖资本、红杉资本中国基金、雅惠投资、昆仑资本等跟投。本轮融资资金将被用于继续推进公司以基因编辑技术为基础的产品管线的临床转化，并推动公司的产业化发展。
本篇是来自巴黎大学的Vivien Beziat团队发表的Article文章。他们研究了一名患有人类乳头瘤病毒HPV-2感染的“树人”表型患者和其两名患有严重HPV4皮肤疣的亲属。巨角形成HPV-2驱动的多灶性良性上皮肿瘤，在表皮基底层过度表达病毒癌基因。这些患者出乎意料地是纯合CD28突变体，这种CD28缺乏在一般人群中及其罕见。除了一小部分恢复记忆CD4+ T细胞外，它们的T细胞上没有可检测到的CD28。T细胞发育几乎不受影响，T细胞对CD3和CD2有反应，但对CD28共刺激没有反应。尽管这些患者在体外没有表现出HPV-2和HPV-4反应性CD4+ T细胞，但他们在体内产生了针对这两种病毒的特异性抗体。CD28缺陷小鼠容易受到小鼠乳头瘤病毒MmuPV1的皮肤感染。角质形成细胞中HPV-2和HPV-4的控制依赖于T细胞CD28共激活途径。总而言之，人类 CD28依赖性T细胞反应对于保护性免疫而言在很大程度上是多余的。（摘要）
（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.06.004）
本篇是来自华盛顿大学医学院的Qin Liu团队发表的Article文章。打喷嚏是一种重要的呼吸反射，常与过敏性鼻炎和病毒性呼吸道感染有关。然而，它的神经回路在很大程度上仍然未知。在猫和人类的脑干中都发现了一个诱发喷嚏的区域，在解剖学上对应于鼻感觉神经元的中央受体区。因此，研究人员假设突触后鼻感觉神经元群体介导该区域的打喷嚏。通过筛选鼻感觉神经元释放的主要突触前神经递质/神经肽，研究人员发现神经调节蛋白B（NMB）肽对于发出打喷嚏的信号至关重要。喷嚏诱发区域中NMB敏感的突触后神经元敲除或NMB受体的缺乏消除了打喷嚏反射。值得注意的是，NMB敏感神经元进一步投射到尾部腹侧呼吸群（cVRG）。NMB敏感神经元的化学激活引发cVRG神经元的动作电位并导致打喷嚏行为。这项研究描绘了介导打喷嚏的肽能通路，并提供了对打喷嚏反射弧的分子见解。（摘要）
（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.017）
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