NTS071是具有全新化学骨架的变构重激活剂小分子，可以选择性地与p53 Y220C突变蛋白结合，提高其热稳定性，从而增强该突变蛋白与DNA的结合能力，恢复突变型p53的转录活性和抑癌功能。
图1 NTS071的作用机制
NTS071由宇道生物自研的AI+变构分子平台ALLOSTARTM驱动开发，结合精巧的基于结构的药物设计和分子优化技术，NTS071在该靶点的同类产品中展现出Best-in-Class的临床前性质。NTS071具有皮摩尔级别的生化活性，优于同靶点原研公司PMV临床分子PC14586的20倍。并且，NTS071在各个种属的肝微粒体及肝细胞中都具有更好的稳定性，在临床前所有种属的PK测试中均表现出比PC14586更低的体内清除率和更高的口服暴露量，且NTS071具有相对较低的血浆蛋白结合率和更高的游离药物比例，有利于支持体内药效。NTS071还解决了PC14586对于CYP3A4的抑制问题，在影响药物相互作用方面的风险更低。NTS071在非临床毒理的各项研究中也显示了良好的安全性，且具有非常大的安全窗。
NTS071已在多个携带p53 Y220C突变的CDX和PDX异种移植瘤动物模型中展现出剂量依赖性的体内抗肿瘤活性，这些模型包括卵巢癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、头颈癌、食道癌、胰腺癌和膀胱癌等多种癌症类型，因此NTS071可作为潜在的针对携带p53 Y220C突变的泛癌种治疗手段。并且，相比于PC14586，NTS071在所有对比测试的体内模型中均表现出显著更低的起效剂量或在同剂量下的药效更优，从而有望在临床上解决PC14586因剂量过高（RP2D 2000 mg）而导致的药效受限问题，实现更好的治疗效果。
鉴于NTS071优异的临床前性质，以及其靶向人群存在着明确的未满足临床需求，目前已引起来自美国多家著名医疗机构PI的高度兴趣，本项目的临床研究将由知名美国PI担任并即将启动临床入组。
p53 Y220C突变广泛存在于多种实体肿瘤中，据统计全世界每年新发病人超过10万例，其中中国超过3.4万例，具有广阔的市场空间。针对该靶点的药物分子由于需要重新激活p53功能，其机制的特殊性导致开发难度较高，目前世界范围内除宇道生物外仅有两家公司在美国获得了IND批件。宇道生物凭借着多年积累的AI+变构药物开发技术以及不断突破的创新能力，使NTS071有望在该靶点的同类产品中脱颖而出，成为最具竞争力的药物分子。
NTS071分子在EORTC-NCI-AACR (ENA) 2024大会中的Poster可以通过下面的二维码获取：
